La historia transcurre en el Japon antiguo, lugar donde se esconden viejas leyendas sobre los dioses animales... Todo comienza en la aldea de los Emishi, una tribu perdida en el norte, el principe de la aldea, Ashitaka, es atacado por un dios diablo y este le hace una herida que se extenderá por su cuerpo y lo matará si no encuentra ninguna cura. Tras escuchar los consejos de la anciana de la aldea que encontró una piedra extraña en el cuerpo del dios, Ashitaka se va en busca de quien creó esa piedra. En su camino Ashitaka conocerá a San, princesa de los lobos, una chica que fué abandonada y criada por la diosa lobo Moro, con la que tiene más cosas en común de las que cree. Su encuentro le llebará hasta la ciudad de Hierro, donde presencia la creación de las primeras armas de fuego en Japon y como los humanos destruyen la naturaleza en busca de mineral de hierro para ganar batallas y a la vez también destruir más la naturaleza, actos por los cuales San lucha contra los humanos.